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Cours sur: La glycolyse : définition, intérêt et entrée

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UNIVERSITE DE CONSTANTINE

FACULTE DE MEDECINE 1EME ANNEE MEDECINE2022-2023

La glycolyse

Dr Belkacem Lamia

LA GLYCOLYSE INTRODUCTION/GENERALTES

  1. DEFINITION La glycolyse est la voie du catabolisme oxydatif anaérobie du glucose en pyruvate. Tous les enzymes catalysant cette voie sont cytosoliques.

  2. INTERET Le glucose est à la fois source d’énergie et précurseur de molécules d’intérêt biologique. La glycolyse est source d’énergie

En anaérobiose : du glucose jusqu’au pyruvate avec un faible rendement énergétique (2 molécules d’ATP par molécule de glucose). En aérobiose : du glucose jusqu’au pyruvate et au-delà avec un fort rendement énergétique 38 molécules d’ATP par molécule de glucose. La glycolyse est précurseur de molécules d’intérêt biologique. Ex. le glycérol 3- phosphate, accepteur d’acide gras. Des intermédiaires de la glycolyse ou du cycle de l’acide citrique sont précurseurs d’acides aminés.

  1. ENTREE DU GLUCOSE DANS LA CELLULE Le glucose et les premiers intermédiaires de la glycolyse sont d’origine alimentaire et métabolique.

A. Origine alimentaire : en période postprandiale Le glucose est le produit de la digestion de polysaccharides et de disaccharides. Le transport du glucose à travers la membrane cellulaire, a lieu par diffusion facilitée grâce aux GLUT (GLUcose Transporters), numérotés de 1 à 5. 1-GLUT1 et GLUT3 , dans presque toutes les cellules, en particulier neurones et GR à affinité moyenne, non insulinodépendants, ils assurent l’entrée du glucose dans les cellules en « toutes circonstances ». 2-GLUT2, dans le foie et le pancréas (cellules β), actif seulement en post prandiale lorsque la glycémie est élevée, non insulinodépendant. 3 - GLUT4 , dans les muscles striés, le cœur et le tissu adipeux, à forte affinité, insulinodépendant

B. Origine métabolique : en période de jeune

Le glucose est produit à partir de précurseurs non glucidiques (néoglucogenèse hépatique). Le glucose 6 phosphate est issu du catabolisme du glycogène tissulaire (glycogénolyse hépatique et musculaire).

I. ETAPES DE LA GLYCOLYSE :

  1. V UE D ’ ENSEMBLE DE LA GLYCOLYSE : La glycolyse comprend deux phases de 5 réactions chacune :

Une phase d’investissement énergétique : dépense 2 molécules d’ATP par molécule de glucose. Une phase de retour sur investissement : recette 4 molécules d’ATP par molécule de glucose.

  1. R EACTIONS ENZYMATIQUES DE LA GLYCOLYSE : Réaction 1 :

[image: L'image représente la réaction enzymatique catalysée par l'hexokinase, dans laquelle le glucose réagit avec l'ATP pour former du glucose-6-phosphate (indiqué en rouge) et libérer de l'ADP et un ion H⁺.]

-Phosphorylation sur C-6 du glucose en glucose -6-phosphate (G6P). -Consomme une molécule d’ATP par molécule de glucose. -Limitante : étape de régulation de la glycolyse. -Catalysée par une enzyme l’hexokinase (sauf les cellules hépatiques et les cellules β du pancréas où c’est la glucokinase qui intervient, ces deux enzymes nécessitent pour fonctionner le Mg 2+ ou le Mn 2+ . -Une fois phosphorylé, le glucose ne peut plus franchir la membrane plasmique, elle est imperméable à toute molécules phosphorylée et sera donc utilisée par la cellule. La réaction est donc considérée comme irréversible.

Réaction 2 :

[image: L'image montre la conversion réversible entre le Glucose 6 P (aldose) et le Fructose 6 P (cétose).]

[image: The image displays the chemical structures of two molecules: glucose-6-phosphate and fructose-6-phosphate. It illustrates the isomerization reaction catalyzed by phosphoglucose isomerase, which converts glucose-6-phosphate into fructose-6-phosphate in glycolysis.]

-C’est une réaction d’interconversion : le glucose-6-phosphate (G6P) un aldose est isomérisé en un cétose le fructose -6-phosphate (F6P)

-C’est une réaction réversible.

-Enzyme : phosphohexose isomérase.

Réaction 3 :

[image: The image illustrates the allosteric enzyme Phosphofructokinase catalyzing the phosphorylation of a sugar molecule using ATP. The reaction converts ATP into ADP and H⁺, while adding a phosphate group (PO₃²⁻) to the substrate. The resulting product is shown with an additional phosphate moiety attached via an oxygen bridge. A circled region highlights the newly incorporated phosphate group in the product structure.]

-C’est une réaction de phosphorylation sur le C1 du fructose 6 phosphate en fructose -1,6bisphosphate (F1,6BP). -Consomme une molécule d’ATP. -C’est une réaction irréversible et constitue un point important dans la régulation de la glycolyse). -Catalysée par la phosphofructokinase (PFK1).

Réaction 4 :

[image: La réaction enzymatique catalysée par l'aldolase consiste en la coupure d'un fructose 1,6-bisphosphate en deux molécules : le glyceraldéhyde 3-phosphate (une aldose) et le dihydroxyacétone phosphate (une cétose).]

-Clivage du fructose 1,6 bisphosphate en C2-C3 en : -Un aldose : le glycéraldéhyde 3 phosphate. (GA3P). -Une cétose la dihydroxyacétonephosphate (DHAP). -Réaction réversible. -Enzyme la fructose 1,6 bisphosphate aldolase.

Réaction 5 :

[image: La réaction chimique illustrée montre la conversion du dihydroxyacétone phosphate (DHAP) en glyceraldéhyde-3-phosphate (GA-3P), catalysée par l'enzyme triose phosphate isomérase.]

-Isomérisation du dihydroxyacétone phosphate en glycéraldéhyde -3- phosphate. -Enzyme : triose phosphate isomérase. -Réaction réversible mais l’équilibre est déplacé vers la gauche.

A ce terme ; une molécule de glucose est transformée en 2 molécules de glycéraldéhyde 3phosphate qui s’engagent chacune dans la deuxième partie de la glycolyse.

Réaction 6 :

[image: La figure représente la conversion du glyceraldehyde 3-phosphate en 1-3 diphospho glycérate, catalysée par l'enzyme glyceraldehyde 3 phosphate déshydrogénase.]

  • Une réaction couplant la phosphorylation du glycéraldéhyde-3-phosphate en 1,3---bisphosphoglycérate (1,3 BPG).

-Produit une molécule de NADH, H + ( 2molécules de NADH, H + par molécule de glucose. -Une réaction réversible. -Enzyme : glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase (GA3PDH), à coenzyme NAD + .

Réaction 7 :

[image: Formation d'1 ATP via la Phosphoglycérate kinase : le 1-3 diphospho glycérate est converti en 3-phospho glycérate, avec transfert d'un groupe phosphate (PO₃²⁻) vers l'ADP pour former de l'ATP. Le groupe acyl phosphate du substrat est impliqué dans cette réaction.]

-C’est une réaction de phosphorylation de l’ADP par le 1,3 bisphosphoglycérate qui est transformé en 3-phosphoglycérate (3PG). -Produit une molécule d’ATP (2 molécules d’ATP par molécule de glucose). -C’est une réaction réversible. -Enzyme : phosphoglycérate kinase. (PGK)

Réaction 8 :

[image: The image shows the reversible conversion between 3-phosphoglycérates and 2-phosphoglycérate, catalyzed by phosphoglycéromutase.]

-Isomérisation du 3 phosphoglycérate en 2 phosphoglycérate (2PG). -C’est une réaction réversible. -Enzyme : phosphoglycérate mutase (PGM).

Réaction 9 :

[image: The image illustrates the reversible enzymatic reaction catalyzed by enolase, converting 2-phosphoglycérate into phosphoénoipyruvate and water.]

-Déshydratation du 2-phosphoglycérate en phosphoénolpyruvate (PEP). -C’est une réaction réversible. -Enzyme : énolase.

Réaction 10 :

[image: L'image montre la réaction catalysée par la pyruvate kinase : le phosphoénolpyruvate réagit avec ADP et H⁺ pour former du pyruvate et ATP.]

-Phosphorylation de l’ADP par le phosphoénolpyruvate qui est transformé en pyruvate -Produit une molécule d’ATP soit 2 molécules d’ATP par molécule de glucose. -Irréversible. -Limitante : étape majeure de régulation. -Enzyme : pyruvate kinase.

II. BILAN ENERGETIQUE DE LA GLYCOLYSE : A partir d’une molécule de glucose, deux molécules de pyruvate sont générées, deux molécules d’ATP sont consommées, deux NAD + sont réduits en NADH , H + , quatre molécules d’ATP sont formées

[image: Le texte montre la glycolyse, une série de réactions biochimiques qui convertissent le glucose en pyruvate. Le processus commence par l'addition d'un groupe phosphate au glucose (Glucose + ATP → Glucose 6-P + ADP) et se poursuit avec plusieurs étapes intermédiaires incluant des transformations comme Fructose 6-P en Fructose 1,6 di-P, suivies de réactions impliquant NAD+ et Pi pour produire du 2,3-diphosphoglycérate. La séquence finale aboutit à la formation de 2 pyruvates, avec un bilan net de 2 ATP formés.]

III. DESTINEES METABOLIQUES DU PYRUVATE :

Le pyruvate formé par la glycolyse a diverses possibilités de transformation

  1. En aérobiose : - Le pyruvate pénètre dans la mitochondrie et est dégradé complètement en CO2 et H2O (oxydation) via le cycle de Krebs et la chaîne respiratoire 2. En anaérobiose : Fermentation lactique Lorsque l’approvisionnement de la cellule en oxygène est in suffisant, une accumulation de NADH, H + dans le cytoplasme est observée. En absence de NAD +, la glycolyse d’arrêterait. La solution est la réduction du pyruvate en lactate couplée à une oxydation du NADH, H + en NAD + . La glycolyse peut alors continuer.

[image: La pyruvate et le NADH réagissent sous l'action de la lactate déshydrogénase pour former du L-Lactate et du NAD⁺.]

Fermentation alcoolique : chez les micro-organismes

IV. REGULATION DE LA GLYCOLYSE : l’intérêt est d’adapter la vitesse de la glycolyse aux besoins de la cellule en énergie (ATP) et en intermédiaires précurseurs de synthèse. LES MOYENS : La glycolyse est fonction :

▪ De la disponibilité cellulaire en glucose. ▪ De la vitesse des réactions limitantes :

Les 3 réactions limitantes de la glycolyse sont les réactions 1,3 et 10 catalysées respectivement par l ’hexokinase , la phosphofructokinase et la pyruvate kinase. La réaction limitante majeure est la réaction 3.

  1. L’hexokinase : L’activité de l’hexokinase est soumise à un contrôle allostérique. Elle est inhibée par le glucose 6 phosphate : l’accumulation de glucose-6-phosphate, ralentit le flux glycolytique.

  2. La phosphofructokinase-1 :

L’activité de la PFK1 est soumise à un contrôle allostérique : Elle est inhibée par :

✔ Le citrate, intermédiaire du cycle de Krebs

✔ L’ATP, en tant que témoin de la satisfaction des besoins énergétiques

cellulaires. Elle est activée par le fructose 2,6 bisphosphate (F2,6BP). Le fructose-2,6bisphospahate provient du fructose-6-phosphate (par action de la PFK2) mais il n’a qu’une fonction de régulation.

Dans le foie :

Le glucagon diminue la concentration cellulaire du fructose-2,6-biphosphate ce qui ralentit la réaction fructose-6-phosphate→fructose-1,6-bisphosphate.

En période de jeûne physiologique (à distance des repas). Le glucagon freine la glycolyse ; il réserve ainsi le glucose aux tissus glucodépendants L’insuline augmente la concentration cellulaire du fructose-2,6-bisphosphate par activation de la PFK2

En période postprandiale (après un repas), l’insuline accélère la glycolyse pour produire l’énergie et synthétiser les acides gras. Dans le cœur : L’adrénaline augmente la concentration cellulaire en fructose-2,6-bisphosphate par activation de La PFK2 ce qui accélère la réaction fructose-6-phosphate🡪fructose-1,6bisphosphate activant ainsi la glycolyse.

En période d’activité, l’adrénaline est accélératrice de la glycolyse. 3. La pyruvate kinase : L’activité de la pyruvate kinase est soumise à un double contrôle : - Contrôle allostérique. - Phosphorylation/déphosphorylation. ▪ Contrôle allostérique : Activée par le fructose-1,6-bisphosphate, en tant que témoin de l’activité de la glycolyse Inhibée par l’acétyl coenzyme A et l’ATP en tant que témoin de la satisfation des besoins énergétiques

▪ Contrôle par Phosphorylation/déphosphorylation : La pyruvate kinase hépatique existe sous 2 formes inter convertibles : Une forme phosphorylée inactive. Une forme non-phosphorylée active. Le glucagon favorise la forme phosphorylée de la pyruvate kinase, ce qui freine la glycolyse. L’insuline , favorise la forme active de la pyruvate kinase ce qui accélère la glycolyse.

V. ASPECTS PATHOLOGIQUES

Divers enzymatiques héréditaires ont été rapportés : • Déficit en aldolase et en pyruvate kinase dans les GR provoque des anémies hémolytiques • Déficit en PFK musculaire provoque une faible capacité à l’effort particulièrement en cas de régime riche en glucides et qui est amélioré par un régime riche en acides gras • Déficit en pyruvate déshydrogénase : l’accumulation du pyruvate entraine une acidose lactique souvent létale, par ↑lactate sanguins : accidents circulatoires IDM
Résumé du cours

La glycolyse : introduction et généralités

Définition

La glycolyse est la voie du catabolisme oxydatif anaérobie du glucose en pyruvate. Tous les enzymes qui la catalysent sont cytosoliques.

Intérêt

Le glucose est à la fois une source d’énergie et un précurseur de molécules d’intérêt biologique.

  • En anaérobiose, le glucose est dégradé jusqu’au pyruvate, avec un faible rendement énergétique : 2 molécules d’ATP par molécule de glucose.
  • En aérobiose, la dégradation va du glucose jusqu’au pyruvate et au-delà, avec un fort rendement énergétique : 38 molécules d’ATP par molécule de glucose.
  • La glycolyse fournit aussi des précurseurs de molécules d’intérêt biologique. Par exemple, le glycérol 3-phosphate est un accepteur d’acide gras. Des intermédiaires de la glycolyse ou du cycle de l’acide citrique sont des précurseurs d’acides aminés.

Entrée du glucose dans la cellule

Le glucose et les premiers intermédiaires de la glycolyse sont d’origine alimentaire ou métabolique.

Origine alimentaire, en période postprandiale : le glucose est produit par la digestion des polysaccharides et des disaccharides. Il traverse la membrane cellulaire par diffusion facilitée grâce aux GLUT (GLUcose Transporters), numérotés de 1 à 5.

  • GLUT1 et GLUT3 sont présents dans presque toutes les cellules, particulièrement les neurones et les globules rouges (GR). À affinité moyenne et non insulinodépendants, ils assurent l’entrée du glucose dans les cellules « en toutes circonstances ».
  • GLUT2, présent dans le foie et les cellules β du pancréas, est actif seulement en période postprandiale, lorsque la glycémie est élevée. Il est non insulinodépendant.
  • GLUT4, présent dans les muscles striés, le cœur et le tissu adipeux, est à forte affinité et insulinodépendant.

Origine métabolique, en période de jeûne :

  • Le glucose est produit à partir de précurseurs non glucidiques par la néoglucogenèse hépatique.
  • Le glucose 6-phosphate provient du catabolisme du glycogène tissulaire par glycogénolyse hépatique et musculaire.

I. Étapes de la glycolyse

Vue d’ensemble

La glycolyse comprend deux phases de cinq réactions chacune :

  • La phase d’investissement énergétique dépense 2 molécules d’ATP par molécule de glucose.
  • La phase de retour sur investissement produit 4 molécules d’ATP par molécule de glucose.

Réactions enzymatiques

Réaction 1 : phosphorylation du glucose

Le glucose est phosphorylé sur son carbone C-6 en glucose 6-phosphate (G6P). La réaction consomme une molécule d’ATP par molécule de glucose et est catalysée par l’hexokinase.

Dans les cellules hépatiques et les cellules β du pancréas, c’est la glucokinase qui intervient à la place de l’hexokinase. Ces deux enzymes nécessitent du Mg²⁺ ou du Mn²⁺ pour fonctionner.

Cette réaction est limitante et constitue une étape de régulation de la glycolyse. Une fois phosphorylé, le glucose ne peut plus franchir la membrane plasmique, qui est imperméable aux molécules phosphorylées : il est donc utilisé par la cellule. La réaction est ainsi considérée comme irréversible.

Réaction 2 : isomérisation du G6P

Le glucose 6-phosphate, un aldose, est isomérisé en fructose 6-phosphate (F6P), un cétose. Cette réaction d’interconversion est réversible et catalysée par la phosphohexose isomérase.

Réaction 3 : phosphorylation du F6P

Le fructose 6-phosphate est phosphorylé sur son carbone C-1 en fructose 1,6-bisphosphate (F1,6BP). La réaction consomme une molécule d’ATP, est irréversible et constitue un point important de régulation de la glycolyse. Elle est catalysée par la phosphofructokinase (PFK1).

Réaction 4 : clivage du F1,6BP

Le fructose 1,6-bisphosphate est clivé entre C-2 et C-3 en deux molécules :

  • un aldose, le glycéraldéhyde 3-phosphate (GA3P) ;
  • un cétose, la dihydroxyacétone phosphate (DHAP).

La réaction réversible est catalysée par la fructose 1,6-bisphosphate aldolase.

Réaction 5 : isomérisation du DHAP

La triose phosphate isomérase isomérise le DHAP en glycéraldéhyde 3-phosphate. La réaction est réversible, mais l’équilibre est déplacé vers la gauche.

À ce stade, une molécule de glucose a donné deux molécules de glycéraldéhyde 3-phosphate, qui s’engagent chacune dans la deuxième partie de la glycolyse.

Réaction 6 : oxydation et phosphorylation du GA3P

La phosphorylation du glycéraldéhyde 3-phosphate est couplée à la formation de 1,3-bisphosphoglycérate (1,3-BPG). La réaction réversible est catalysée par la glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase (GA3PDH), qui a pour coenzyme le NAD⁺.

Elle produit une molécule de NADH, H⁺ par molécule de glycéraldéhyde 3-phosphate, soit 2 molécules de NADH, H⁺ par molécule de glucose.

Réaction 7 : formation d’ATP à partir du 1,3-BPG

Le 1,3-bisphosphoglycérate phosphoryle l’ADP et est transformé en 3-phosphoglycérate (3PG). La réaction réversible, catalysée par la phosphoglycérate kinase (PGK), produit une molécule d’ATP par molécule de glycéraldéhyde 3-phosphate, soit 2 molécules d’ATP par molécule de glucose.

Réaction 8 : isomérisation du 3PG

Le 3-phosphoglycérate est isomérisé en 2-phosphoglycérate (2PG). La réaction réversible est catalysée par la phosphoglycérate mutase (PGM).

Réaction 9 : déshydratation du 2PG

Le 2-phosphoglycérate est déshydraté en phosphoénolpyruvate (PEP). La réaction réversible est catalysée par l’énolase.

Réaction 10 : formation du pyruvate

Le phosphoénolpyruvate phosphoryle l’ADP et est transformé en pyruvate. La réaction est irréversible et catalysée par la pyruvate kinase. Elle produit une molécule d’ATP par molécule de glycéraldéhyde 3-phosphate, soit 2 molécules d’ATP par molécule de glucose. C’est une étape limitante et une étape majeure de régulation.

II. Bilan énergétique de la glycolyse

À partir d’une molécule de glucose, la glycolyse produit deux molécules de pyruvate. Elle consomme deux molécules d’ATP, réduit deux NAD⁺ en NADH, H⁺ et forme quatre molécules d’ATP. Le bilan net d’ATP est donc de deux molécules. Le schéma présenté dans le cours mentionne une séquence où interviennent NAD⁺ et Pi et qui produit du 2,3-diphosphoglycérate.

III. Destinées métaboliques du pyruvate

Le pyruvate formé par la glycolyse peut suivre différentes voies.

En aérobiose

Le pyruvate pénètre dans la mitochondrie et est complètement dégradé en CO₂ et H₂O par oxydation, via le cycle de Krebs et la chaîne respiratoire.

En anaérobiose : fermentation lactique

Lorsque l’approvisionnement de la cellule en oxygène est insuffisant, du NADH, H⁺ s’accumule dans le cytoplasme. En l’absence de NAD⁺, la glycolyse s’arrêterait. Le pyruvate est donc réduit en lactate, ce qui est couplé à l’oxydation du NADH, H⁺ en NAD⁺. La glycolyse peut alors continuer. La réaction est catalysée par la lactate déshydrogénase.

Fermentation alcoolique

La fermentation alcoolique a lieu chez les micro-organismes.

IV. Régulation de la glycolyse

La régulation sert à adapter la vitesse de la glycolyse aux besoins de la cellule en énergie (ATP) et en intermédiaires précurseurs de synthèse. La glycolyse dépend de la disponibilité cellulaire en glucose et de la vitesse des réactions limitantes.

Les trois réactions limitantes sont les réactions 1, 3 et 10, catalysées respectivement par l’hexokinase, la phosphofructokinase et la pyruvate kinase. La réaction limitante majeure est la réaction 3.

Hexokinase

L’activité de l’hexokinase est soumise à un contrôle allostérique. Elle est inhibée par le glucose 6-phosphate : l’accumulation de G6P ralentit le flux glycolytique.

Phosphofructokinase-1

L’activité de la PFK1 est soumise à un contrôle allostérique.

  • Elle est inhibée par le citrate, un intermédiaire du cycle de Krebs, et par l’ATP, qui témoigne de la satisfaction des besoins énergétiques cellulaires.
  • Elle est activée par le fructose 2,6-bisphosphate (F2,6BP). Celui-ci provient du fructose 6-phosphate sous l’action de la PFK2, mais n’a qu’une fonction de régulation.

Dans le foie, le glucagon diminue la concentration cellulaire en F2,6BP, ce qui ralentit la réaction fructose 6-phosphate → fructose 1,6-bisphosphate. En période de jeûne physiologique, à distance des repas, le glucagon freine la glycolyse et réserve ainsi le glucose aux tissus glucodépendants.

En période postprandiale, après un repas, l’insuline augmente la concentration cellulaire en F2,6BP par activation de la PFK2. L’insuline accélère alors la glycolyse pour produire de l’énergie et synthétiser des acides gras.

Dans le cœur, l’adrénaline augmente la concentration cellulaire en F2,6BP par activation de la PFK2. Cela accélère la réaction fructose 6-phosphate → fructose 1,6-bisphosphate et active ainsi la glycolyse. En période d’activité, l’adrénaline accélère la glycolyse.

Pyruvate kinase

L’activité de la pyruvate kinase est soumise à un double contrôle : allostérique et par phosphorylation/déphosphorylation.

  • Contrôle allostérique : le fructose 1,6-bisphosphate active la pyruvate kinase, comme témoin de l’activité de la glycolyse. L’acétyl coenzyme A et l’ATP l’inhibent, car ils témoignent de la satisfaction des besoins énergétiques.
  • Phosphorylation/déphosphorylation : la pyruvate kinase hépatique existe sous deux formes interconvertibles : une forme phosphorylée inactive et une forme non phosphorylée active. Le glucagon favorise la forme phosphorylée et freine ainsi la glycolyse. L’insuline favorise la forme active et accélère la glycolyse.

V. Aspects pathologiques

Des déficits enzymatiques héréditaires ont été rapportés :

  • Un déficit en aldolase ou en pyruvate kinase dans les globules rouges provoque des anémies hémolytiques.
  • Un déficit en PFK musculaire entraîne une faible capacité à l’effort, particulièrement en cas de régime riche en glucides ; cette capacité est améliorée par un régime riche en acides gras.
  • Un déficit en pyruvate déshydrogénase entraîne une accumulation de pyruvate et une acidose lactique, souvent létale, par augmentation du lactate sanguin ; des accidents circulatoires et des infarctus du myocarde (IDM) sont mentionnés.

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